Una mirada ampliada al microscopio de crioelectrones

La concesión del Premio Nobel de Química de 2017 a Jacques Dubochet, originario de la pequeña ciudad suiza de Morges, supuso un momento de orgullo para su país.

Junto con Joachim Frank y Richard Henderson, con los que compartió el premio, el profesor retirado de la Universidad de Lausanne realizó la investigación pionera que dio lugar a la microscopía por Crioelectrón. 

Cryo-EM, como se conoce en formato abreviado, es una nueva tecnología de imágenes que permite vistas increíbles de estructuras moleculares como las proteínas. El Premio Nobel para Dubochet y sus colaboradores se esperaba desde hacía un par de años, debido a que la tecnología había logrado saltar etapas para alcanzar niveles de resolución anteriormente desconocidos en un breve período de tiempo. 

Tan solo 10 años antes, las imágenes de proteínas desarrolladas con la ayuda de un microscopio por crioelectrones eran borrosas a lo sumo y eran conocidas irónicamente por los expertos como “gotas.” Pero los rápidos avances en tecnología digital y las cámaras que habían mejorado enormemente, contribuyeron a la generación de imágenes 3D de agudeza sorprendente, revelando la belleza natural con una claridad hasta ese momento impensable. Las técnicas de referencia como la cristalografía de proteínas y la espectrometría por resonancia magnética nuclear quedaban ensombrecidas en la comparación. 

Los científicos de todo el mundo se entusiasmaron ante las nuevas perspectivas.

Toma forma una nueva colaboración para la investigación

Uno de estos científicos era Nico Thomae del Friedrich Miescher Institute de Investigación Biomédica (FMI) en Basilea, Suiza. Cuando vio por vez primera una imagen en 3D cristalina en 2014, se quedó sin habla. Supo de forma inmediata que quería trabajar con esta herramienta innovadora, con la que una muestra de proteína se congela de forma inmediata y se examina en varias ocasiones con electrones para finalmente producir una imagen en 3D de un complejo molecular.

“Cuando vi por vez primera que era posible gracias al microscopio por crioelectrones, me hizo levantar de mi asiento,” afirmó. “Quedaba claro que se trataba de una revolución y que iba a suponer un salto cuántico.”

A pesar de que Thomae no tenía dudas sobre el potencial del cryo-EM, tenía algunos retos a superar antes de poder trabajar realmente con una máquina de este tipo. En primer lugar, el microscopio por crioelectrones no son en absoluto económicos. Además, su uso no es sencillo. Y, finalmente, el valor de la nueva tecnología de imágenes en 3D para la investigación médica y el descubrimiento de nuevos fármacos no era inmediatamente obvio tan solo unos años atrás.

Uno de los investigadores que valoró el enorme potencial de la tecnología fue Sandra Jacob, bióloga estructural que trabajaba como directora ejecutiva de Ciencias Proteicas en los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR) en Basilea. Cuando Thomae contactó con ella, ambos trabajaron juntos para convencer a Novartis y el FMI para proporcionar financiación para una instalación donde investigadores de ambos grupos pudieran trabajar con la nueva tecnología.

Dicha colaboración, argumentaron, podría ayudarlos a dilucidar estructuras biológicas previamente desconocidas y a acelerar el diseño de nuevos componentes. “Los mejores grupos del mundo están dando el paso al cryo-EM, pero es demasiada inversión para afrontarla en solitario, incluso para la mayoría de las empresas farmacéuticas,” afirmó Jacob. “Pero después de que Nicolas nos contactase, supimos que podríamos aprender uno del otro y que era algo que deberíamos hacer juntos.”

Sus esfuerzos toparon inicialmente con cierto escepticismo, pero finalmente valió la pena. La colaboración entre los dos socios se inició en 2015 y empezó a ser operativa un año más tarde. A pesar de que es solo una de las más de 300 colaboraciones en investigación establecidas por Novartis, es muy especial, afirma Jacob, ya que ambos colaboradores comparten una instalación común, una rareza en el sector.

Implicaciones fascinantes para el desarrollo de fármacos

Los resultados iniciales de esta colaboración han superado las expectativas. El equipo ha podido producir estructuras de alta resolución de complejos biológicos y ha realizado incluso avances en el área del descubrimiento de fármacos gracias al hecho de que la nueva tecnología también produce imágenes definidas de ensamblajes de múltiples proteínas trabajando juntas.

Un ensamblaje de este tipo es lo que se denomina proteasoma. Este complejo proteico vital, que ayuda al organismo a degradar las proteínas no deseadas o dañadas, se había establecido anteriormente como posible diana terapéutica por parte del Genomics Institute de la Fundación Novartis para la Investigación (GNF, por sus siglas en inglés). Los investigadores del GNF junto a los científicos de los NIBR, habían identificado una molécula única pequeña que podía bloquear la proteasoma de tres parásitos locales que provocan la leishmaniosis, la enfermedad de Chagas y la enfermedad del sueño. Dado que el componente en experimentación no afecta a la función del proteasoma en humanos, los investigadores esperan que pueda proporcionar una vía para acabar selectivamente con los parásitos que han invadido un organismo humano. 

A pesar de este conocimiento, los científicos todavía carecen de una imagen clara sobre la forma exacta en que el compuesto acababa con los proteasomas de los parásitos y tienen un problema para determinar cómo el componente se podría desarrollar en un fármaco.

En este contexto, apareció Christian Wiesmann, director del nuevo centro cryo-EM de Novartis. Investigador con muchos años de experiencia en cristalografía por rayos X,  trabajó junto a su equipo para establecer la estructura real del proteasoma. De este modo, se está allanando el camino para las futuras mejoras en el posible componente médico, que un día podría ayudar a tratar algunas de las enfermedades tropicales más mortales. “Había un par de modelos de proteasomas, pero no podíamos afirmar cuál de ellos era el correcto,” afirma Wiesmann. “De repente, con el cryo-EM la respuesta fue evidente.”

Siguiendo adelante, el equipo espera que sean posibles más avances de este tipo. Conocer las vías de las enfermedades y poder ver las estructuras reales de un complejo celular que desencadena una enfermedad podría ayudar a los investigadores para desarrollar compuestos que encajen perfectamente en estas estructuras para detener una enfermedad en sus vías moleculares.  

“Desde que llegó el instrumental, hemos tenido la sensación de que debíamos ser incluso más ambiciosos, ya que lo que antes parecía casi imposible, ahora parece muy factible,” afirma Thomae.

“Son momentos que abren nuevas puertas en la vida de un científico. No suceden con frecuencia y estamos muy felices de trabajar en equipo con Novartis para contribuir al desarrollo de fármacos.”

La colaboración, entretanto, jugará un papel clave para avanzar y podría tomar nuevas formas. 

Al final de su conferencia durante el premio Nobel, Dubochet realizó una súplica a sus compañeros de investigación para que imaginen un mundo en el que se comparta el conocimiento de forma abierta. Además, instó a su audiencia a pensar en grande para crear una nueva visión de la ciencia y la atención sanitaria, mientras sonaba de fondo la canción “Imagine” de John Lennon.