Novartis y UC Berkeley colaboran para abordar enfermedades “intratables farmacológicamente”

Al menos 20.000 proteínas únicas trabajan en una amplia variedad de tareas en nuestras células, lo que permite, que nuestros tejidos, órganos y cuerpo funcionen. Muchas de estas proteínas también juegan un papel importante en las enfermedades, por lo que los investigadores de fármacos buscan vías para influir en su actividad. No obstante, es difícil dirigirse a ciertas clases de proteínas, lo que conlleva que algunas enfermedades sean intratables.

En este sentido, investigadores de Novartis y de la Universidad de California, Berkeley, colaboran para hacer frente a estas proteínas intratables farmacológicamente. El nuevo Novartis-Berkeley Center for Proteomics and Chemistry Technologies en los EE.UU. se focalizará en la parte del proteoma que alude a las pequeñas moléculas convencionales, el arsenal terapéutico estándar de los investigadores de fármacos. Estas proteínas elusivas parece ser que pierden las hendiduras que estas pequeñas moléculas necesitan para unirse e interrumpir el trabajo de la proteína. Colaboradores de la industria y el mundo académico utilizarán tecnologías emergentes para identificar lugares de unión previamente ocultos en las proteínas, así como puntos de partida para nuevas terapias.

“Uno de los mayores retos a los que nos enfrentamos en el tratamiento de enfermedades humanas en la era moderna es que la mayor parte del proteoma se considera intratable farmacológicamente”, explica Dan Nomura, director del centro y profesor adjunto de Química, Biología Molecular y Celular y Ciencias Nutricionales y Toxicología en Berkeley. "El objetivo del centro Novartis-Berkeley es encontrar fármacos para las proteínas intratables farmacológicamente".

Ubicado en Berkeley, el centro se creará con los recientes avances en un campo llamado quimioproteómica covalente, la especialidad de Nomura. Investigadores de Novartis y Berkeley utilizarán esta nueva plataforma proteómica para estudiar proteínas elusivas, colaborando para analizar y aplicar la tecnología.

"Estamos deseando aprender a usar esta plataforma de nuestros colegas de la academia", explica John Tallarico, jefe de Biología Química y Terapéutica de los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica (NIBR), el grupo de investigación de Novartis. "La tecnología ha madurado hasta el punto de que puede aplicarse al descubrimiento de fármacos y estamos muy contentos de colaborar en algunos proyectos de prueba de concepto".

"Sea cual sea la ciencia, sea cual sea la nueva tecnología, si puede ser útil para hacer frente a las proteínas intratables farmacológicamente, ahí es hacía donde tenemos que ir".

Los proyectos de prueba de concepto se llevarán a cabo conjuntamente con cuatro laboratorios de Berkeley: los de Nomura, Chris Chang, Dean Toste y Tom Maimone, donde se desarrollarán los avances en química y proteómica. Los científicos esperan publicar sus resultados y compartir sus estrategias con la comunidad científica, además de promover los programas de descubrimiento de fármacos.

Biología química en el centro

La colaboración es un trampolín para un esfuerzo más amplio de Novartis que tiene la finalidad de exponer a los científicos a nuevas ideas y fomentar el pensamiento no convencional con el objetivo de perseguir dianas farmacológicas complicadas. En 2016, los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR) formaron el grupo de Biología y Terapéutica Química, que incluye cientos de investigadores que van desde químicos hasta biólogos o científicos informáticos, con el fin de eliminar los silos entre disciplinas y fomentar el trabajo en equipo necesario para descubrir y hacer frente a dianas que son un reto.

El grupo emplea un enfoque llamado biología química, que implica la creación y el uso de nuevos tipos de moléculas para sondear sistemas biológicos. La plataforma que centraliza la colaboración Novartis-Berkeley se ajusta a este modelo. Es decir, investiga los recientes avances de la química para ayudar a los científicos a extraer el proteoma en el contexto de células vivas.

La plataforma en acción

Los científicos comienzan con una biblioteca de compuestos capaces de formar enlaces covalentes, una vía que ha visto recientemente un resurgimiento, pero que aún está lejos de ser rutinaria. Los fármacos de moléculas pequeñas convencionales y los compuestos seleccionados por las compañías farmacéuticas típicamente interaccionan con proteínas a través de efectos transitorios electrostáticos, hidrófobos o efectos π, en lugar de formar enlaces covalentes permanentes. Se debe pensar en ellos como adolescentes en las relaciones a corto plazo.

En contraste, los colaboradores de Novartis-Berkeley utilizarán compuestos que forman relaciones a largo plazo, estables. Así pues, estos compuestos potencialmente pueden interactuar con proteínas que las otras moléculas pierden o ignoran, incluidas las proteínas que actualmente se consideran intratables farmacológicamente.

Cada compuesto se aplica a un grupo de células, donde puede unirse a una o más proteínas de dichas células. La clave es identificar todos los socios que se unen.

"Dado que el compuesto está irreversiblemente unido a la proteína, es mucho más fácil averiguar la identidad de ésta y dónde ha interactuado", explica Jeff McKenna, investigador principal en Global Discovery Chemistry en los NIBR que ayudó a establecer la colaboración. "Esto es lo bonito de esta plataforma".

Después de que el compuesto se haya aplicado al grupo, los investigadores cubren las células con una sonda química diseñada para reaccionar con el aminoácido cisteína, un bloque constructor de proteína que puede formar enlaces covalentes. A diferencia del compuesto inicial, que sólo reacciona con las cisteínas después de introducirse en una hendidura en el que encaja, la sonda no es exigente. Recorre el proteoma y forma enlaces covalentes con cualquier cisteína libre que no haya reaccionado ya con el compuesto.

Posteriormente, los investigadores extraen todas las proteínas que están ligadas a la sonda, utilizando una etiqueta como sujeción. Las proteínas que se unen al compuesto inicial en lugar de a la sonda no se extraen.

Usando una técnica llamada espectrometría de masas, los científicos compilan una lista de proteínas que han extraído de las células. Comparan la lista con otra de un grupo de células de control, sumergido con la sonda, pero no con el compuesto químico, para determinar qué proteínas han desaparecido. Estas son las dianas del compuesto.

"Podemos identificar nuevos lugares de unión dentro de proteínas y moléculas pequeñas que se ajusten a los lugares de unión en un único experimento", explica Nomura.

"Nos encantaría comenzar haciendo un enorme esfuerzo de recopilación de datos para ver si podemos encontrar una molécula pequeña para cada proteína del proteoma", añade Tallarico. "Estas moléculas podrían servir como puntos de partida para fármacos."

Los colaboradores también investigarán cómo convertir los puntos de partida en terapias. Aunque una molécula pequeña específica se una a una proteína diana, no necesariamente detiene la función de la proteína. En los casos en que la función de la proteína no se haya visto afectada, los científicos intentarán dirigir la molécula pequeña a la maquinaria celular que destruye las proteínas, una estrategia denominada degradación de proteínas dirigida. Los investigadores también tienen previsto experimentar con nuevas sustancias químicas covalentes y modificar la propia plataforma para acceder a tantas proteínas difíciles en modo único como sea posible.