Era un momento crítico para millones de personas en muchos de los países más pobres del planeta en los que la malaria es endémica. Los antimaláricos existentes se habían vuelto ineficaces por la aparición de parásitos resistentes y mortíferos, y se necesitaban con urgencia nuevos medicamentos eficaces.

Novartis acordó suministrar su fármaco a base de artemeter-lumefantrina a un precio promedio de 1,57 dólares por tratamiento –pero a un precio considerablemente inferior para niños de corta edad que son los más vulnerables a la malaria–. La OMS revisó las solicitudes de abastecimiento y distribuyó este antimalárico a través de los gobiernos de países en los que la malaria es endémica. El envase especialmente diseñado se desarrolló para facilitar un uso correcto en niños de corta edad y pacientes analfabetos.

En aquel momento, no se había demostrado aún totalmente la eficacia de las asociaciones públicas-privadas. Los científicos de la OMS y de otras agencias de las Naciones Unidas (NU) eran reacios al establecimiento de vínculos estrechos con la industria privada. La OMS hizo una predicción cautelosa de que las entregas del antimalárico de Novartis llegarían a los 2 millones de tratamientos en el 2005.

Diez años después, se vio que aquella primera previsión había sido en extremo conservadora, la Iniciativa de Novartis contra la Malaria es reconocida todavía como uno de los programas de acceso a medicamentos de mayor éxito y se ha alcanzado un hito terapéutico clave. Desde 2001, Novartis ha suministrado más de 400 millones de tratamientos, con los que se calcula que se han salvado 1 millón de vidas. ² La mitad aproximadamente de estos tratamientos ha tenido como destinatarios a niños menores de cinco años.

El 22 de mayo, día en que expirará la colaboración Novartis-OMS original, el antimalárico de Novartis entra en una nueva fase. No obstante, para acentuar su prolongado compromiso en la lucha contra la malaria, Novartis continuará suministrándolo a los sistemas de salud pública de países en vías de desarrollo en los mismos términos que antes.

A todos los niveles, el programa es más dinámico que nunca. Las reducciones de precios de los últimos años han disminuido a más de la mitad el precio de este medicamento. Los pedidos recibidos durante el 2011 han alcanzado valores récord y la producción funciona a su máxima capacidad. El aumento de la asequibilidad y la accesibilidad han ayudado a ampliar actualmente el uso del antimalárico a más de 60 países, desde los 12 países iniciales en 2004. ²

Incluso el fármaco más eficaz resulta inútil si no llega a los pacientes que más lo necesitan. La historia de este medicamento de Novartis se basa en alianzas innovadoras que abarcan dos décadas y cuatro continentes y se centra meticulosamente en las necesidades de los pacientes. Nuestra experiencia ofrece lecciones clave para otras iniciativas dirigidas a enfermedades desatendidas que pagan un duro peaje en los países en vías de desarrollo.

La adopción de programas integrados para el control de la malaria en toda África durante los diez últimos años ha reducido significativamente la carga de la enfermedad. Las intervenciones combinan la prevención –utilización de mosquiteras tratadas con insecticida y de aerosoles en el interior de las viviendas– y un mejor tratamiento con terapias combinadas a base de artemisinina (TCA), el grupo de medicamentos de los que Novartis ha sido pionero.

Según cálculos de la OMS, el número de casos de malaria en todo el mundo ha disminuido en 18 000 entre 2004 y 2009, si bien el número de muertes a causa de la malaria se redujo en 166 000 durante el mismo período. ³

En 2008, el secretario general de las Naciones Unidas, Ban Ki-moon, anunció un nuevo Plan de Acción Mundial contra la Malaria, cuyo objetivo era que los programas de prevención y tratamiento de la malaria estuvieran universalmente disponibles para las poblaciones de riesgo a finales del 2010. Reiterando estos objetivos en abril de 2010, declaró: “En los países en los que se han suministrado mosquiteras y tratamiento a una proporción significativa de la población, los casos y las muertes por malaria han disminuido un 50%. La mortalidad global infantil también ha disminuido. Estos logros indican que la lucha contra la malaria se puede ganar... y aportan optimismo a nuestro trabajo hacia los Objetivos de Desarrollo del Milenio.”

En la cumbre de la Naciones Unidas del 2010, en la que se valoró el progreso hacia los Objetivos de Desarrollo del Milenio, se presentaron datos según los cuales, sólo en el África subsahariana, se podría salvar la vida de más de 1 millón de niños si los esfuerzos existentes para el control se incrementasen paulatinamente hasta el 2015. ⁴

El antimalárico de Novartis es un descubrimiento de científicos chinos que se desarrolló conjuntamente con Novartis; de este modo, un remedio empleado durante siglos por la medicina tradicional china se transformó en un medicamento moderno. El primer lanzamiento de tuvo lugar en 1999 y, actualmente, la especialidad está comercializada en más de 85 países; es la única TCA aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. ⁵

Aunque este medicamento demostró una tasa de curación de más del 95% en los ensayos clínicos, ^6-12 la eficacia real no alcanza este nivel debido a dificultades que van desde las interrupciones frecuentes en las cadenas de suministro, que limitan la disponibilidad, hasta el incumplimiento de los pacientes de las recomendaciones para la toma del medicamento. Novartis ha hecho frente a estos obstáculos mediante el apoyo a los países, que va más allá del simple suministro del fármaco.

Trabajando estrechamente con los directores de los programas nacionales para el control de la malaria (NMCP, National Malaria Control Programme), Novartis ha diseñado programas de formación integral para profesionales sanitarios con el fin de mejorar el diagnóstico de la malaria y el empleo óptimo de su fármaco. Los materiales educativos de Novartis ayudan a los padres y a los niños a comprender como prevenir y tratar la malaria.

Para afrontar el desabastecimiento, una cuestión repetidamente expresada por los directores de los NMCP, Novartis ha unido sus fuerzas con Vodafone Group PLC, IBM Corp. y la asociación Roll Back Malaria en un proyecto que adapta el teléfono móvil como instrumento para gestionar la cadena de suministro. Este sistema, denominado ‘SMS for life’, ¹³ permite que los almacenes centrales supervisen las existencias de los centros de salud remotos –y asimismo que reciban pedidos– mediante mensajes de texto cortos y baratos. Para perfeccionar la logística y la distribución, Novartis también ha ampliado la distribución. Muchos países receptores prefieren agrupar las compras de medicamentos esenciales a través de una única agencia de adquisición y Novartis trabaja ahora directamente con muchas agencias internacionales de desarrollo reconocidas, desde la UNICEF y el Programa de Desarrollo de las Naciones Unidad (UNDP, UN’s Development Program) hasta el PMI (Project Management Institute) de Estados Unidos y Médicos sin Fronteras.

Junto con Medicines for Malaria Venture, una organización de investigación sin ánimo de lucro, Novartis ha desarrollado una nueva formulación pediátrica de su medicamento, de sabor dulce y diseñada para que se disperse rápidamente en un pequeño volumen de agua. Los comprimidos dispersables ^12,14 contienen la misma cantidad de principios activos y actúan de la misma manera para curar la malaria que los comprimidos habituales –pero constituyen una alternativa atractiva para lactantes y niños que tienen dificultades para tragar los comprimidos aplastados de sabor amargo.

En palabras de Jeffrey Sachs, director del Earth Institute de la Columbia University: “Novartis es el mejor socio en la lucha contra la malaria.” “La contribución de la compañía es ejemplar y estimulante.”

La experiencia que Novartis ha obtenido a través del programa de este fármaco ha permitido extraer lecciones importantes. Situar a los pacientes en primer lugar ha sido nuestro criterio básico, que ha moldeado la estrategia y la ejecución. Un ejemplo es la mejora constante del envase para ayudar a los pacientes y otro ejemplo es el desarrollo de la formulación pediátrica.

También situamos a los pacientes en primer lugar durante el período crítico de 2005-2006 cuando la producción anual del antimalárico aumentó desde los 4 millones de tratamientos a 62 millones de tratamientos en tan sólo 24 meses. Para seguir el ritmo de la demanda desenfrenada, tomamos decisiones con la mayor rapidez posible, algunas veces sin el lujo de optimizar escrupulosamente todas las dimensiones económicas de nuestra inversión.

El aumento de la producción se ubicó en una planta de Novartis en Estados Unidos con suficiente capacidad para adaptarse a esta escalada que prácticamente no tenía precedentes en la industria farmacéutica, en especial para un medicamento suministrado a precio de coste. Podríamos haber preferido crear un nuevo centro partiendo de cero –pero hay momentos en que las empresas están emplazadas a poner la vida de los pacientes por delante del valor neto actual y del índice de retorno–.

Al mismo tiempo, los planes de producción se enfrentaban con obstáculos debido a pronósticos de mercado notablemente poco fiables y motivados en parte por los retrasos en la llegada de fondos. Al comienzo del programa de este medicamento, la OMS proporcionó sus pronósticos, pero constantemente sobrevaloraban la demanda. En algunos casos, las previsiones exageradas desencadenaron una especulación en los mercados, que hizo subir el precio de la artemisinina y de otras materias primas. En los últimos años, hemos comprobado estos pronósticos mediante consultas detalladas con los directores de programas nacionales de países que utilizan este medicamento.

Estar más cerca de los clientes ha mejorado la situación –pero no es la panacea–. La competencia de otros fabricantes que han desarrollado TCA ha generado nuevas incertidumbres. Al comienzo del programa, cuando el fármaco de Novartis era la única TCA disponible, prácticamente todas las demandas llegaban a Novartis y el volumen global del mercado era la variable esencial. Actualmente, disponemos de mejores previsiones sobre la demanda de cada país –pero no podemos estar seguros del volumen de esta demanda que se traducirá en pedidos concretos a Novartis–. El uso creciente de licitaciones públicas para adjudicar grandes demandas que representan millones de tratamientos de TCA aporta todavía menos solidez a las predicciones.

Acción conjunta

Posiblemente, la mayor lección del antimalárico de Novartis es la importancia de las colaboraciones. La escala y la complejidad del programa resultan demasiado complicadas para gestionarlas solos. En el mismo momento en que trabajábamos con científicos chinos para desarrollar el fármaco, nuestros socios fabricantes Kunming Pharmaceutical Corp. y Zhejiang Medicine Co. tuvieron un papel clave en el incremento y se mostraron críticos respecto a nuestra capacidad para satisfacer de forma constante la demanda creciente. Como parte de nuestra colaboración, la transferencia de tecnología permitió que estos socios alcanzaran estándares de calidad internacional en la producción de principios activos farmacéuticos y en el registro de sus centros por parte de autoridades reguladoras de fármacos estrictas.

Para proceder al descubrimiento de la siguiente generación de antimaláricos, Novartis ha dado un paso más y ha establecido un programa de investigación junto con MMV, el Wellcome Trust británico y el Comité de Desarrollo Económico (EDB, Economic Development Board) de Singapur. MMV, el Wellcome Trust y el EDB proporcionarán fondos por valor de unos 20 millones de dólares para la nueva colaboración. El Instituto de Enfermedades Tropicales de Novartis (NITD, Novartis Institute for Tropical Medicine), con sede en Singapur, dirigirá el programa y realizará investigación junto con diversas instituciones, incluidos el Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación de Novartis y el Instituto Suizo de Medicina. A finales de 2010, el primer fármaco potencial (KAE609) obtenido a partir de la colaboración de investigación pasó a la fase inicial de pruebas en humanos. ¹¹

En mayo de 2006, Novartis introdujo todavía otra forma de colaboración –con representantes de los programas nacionales para el control de la malaria (NMCP)–. Las reuniones de trabajo para compartir las mejores prácticas organizadas por Novartis tenían como objetivo ayudar a estos directivos de primera línea a abordar los enormes desafíos que plantea la malaria a la salud pública en todo el continente africano. Desde la primera reunión en Johannesburgo (Sudáfrica), estas reuniones se han celebrado cada dos años, en diferentes localidades, y con temas y contenido diversos, para reflejar cuestiones y desarrollos específicos.

Las reuniones de trabajo para compartir las mejores prácticas proporcionan la oportunidad de comentar la gestión de casos, la utilización de pruebas de diagnóstico rápido, la medición del impacto sobre la salud, las campañas de concienciación pública, la formación de trabajadores sanitarios y, por supuesto, la previsión, la distribución y la gestión de los stocks. Como los directores de los programas nacionales tienen una gran influencia en la política terapéutica, las ideas compartidas durante las reuniones se pueden propagar rápidamente a través de las fronteras nacionales en beneficio de los pacientes y de los trabajadores sanitarios.

En una entrevista reciente, Robert D. Newman, director del Programa Mundial contra la Malaria de la OMS, ha subrayado el papel clave de los directores de los programas para el control de la malaria y de los trabajadores sanitarios en las comunidades en las que actúan. ¹⁵

“Las noticias diarias sobre los programas para el control de la malaria brillan por su ausencia. No constituyen noticias de portada,” dijo el Dr. Newman. “Lo que realmente hará avanzar el control de la malaria entre ahora mismo y el 2015 será el trabajo de los héroes anónimos en el ámbito de la comunidad y en los centros de salud de distrito. Es allí donde la batalla se ganará o se perderá, y el papel de la OMS es apoyar este trabajo.”

Todavía existen problemas. Sólo uno de cada tres pacientes actualmente tratados por malaria tiene acceso a las TCA. Aunque la disponibilidad de tratamientos eficaces ha aumentado en países con un potente sistema de salud pública, una gran cantidad de pacientes no tienen acceso al tratamiento porque viven en zonas rurales con una infraestructura sanitaria escasa o en países con un sistema de salud pública débil. Muchos africanos pobres no tienen un acceso inmediato a centros de salud públicos y habitualmente adquieren los antimaláricos en puestos de los mercados locales y en almacenes que ofrecen medicamentos más antiguos e ineficaces debido a su precio más bajo.

Ha comenzado un programa innovador, denominado Affordable Medicines Facility ¹⁶ – malaria (AMFm) para hacer llegar medicamentos eficaces y asequibles a estos pacientes que están obligados a depender principalmente de tiendas de distribución privadas de pago. AMFm es una asociación internacional que utilizará subvenciones económicas para disminuir el precio del antimalárico de Novartis y de otras TCA en establecimientos de venta al por menor en un número limitado de países durante su primera fase.

El programa piloto se llevará a cabo en ocho países, durante un período inicial de dos años. El gobierno del Reino Unido y UNITAID, un centro de adquisición de fármacos financiado a través de una sobretasa en los billetes de avión secundada por 29 países, repartirán el valor estimado de las subvenciones. En abril de 2010, Novartis realizó la primera entrega de su fármaco a un cliente de Nigeria que participa en la iniciativa AMFm y a continuación realizó entregas a otros países participantes. AMFm es sólo el último ejemplo del incremento espectacular que han experimentado los fondos de donantes para la malaria y que ha acelerado el aumento de la prevención y el tratamiento. Los donantes influyentes que encabezan la campaña para hacer retroceder la malaria van desde el Fondo Global contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria, y la UNITAID, hasta la Iniciativa contra la Malaria del presidente de Estados Unidos y el Banco Mundial. Es importante señalar que la emergencia de nuevos donantes ha conducido a acuerdos innovadores de riesgo compartido que ayudan a mitigar el riesgo económico que con anterioridad sólo asumían Novartis y otros proveedores de productos.

Por ejemplo, algunos de nuestros socios en la adquisición hacen demandas en firme de nuestro medicamento con un plazo prolongado, con el beneficio a cambio de obtener un mayor descuento en el precio por parte de Novartis. Este nuevo modelo facilita la adquisición de materias primas y los planes de producción de Novartis. Mediante una estrategia relacionada, la financiación con las subvenciones del programa AMFm está garantizada por el Fondo Global, de manera que también se comparte el riesgo económico con los proveedores.

Los progresos en el control de la malaria prometen mayores beneficios para la salud pública en los países en los que la malaria es endémica. Robert W. Snow, catedrático de Salud Pública Tropical en la Universidad de Oxford, ve una oportunidad en la “utilización de nuestro fármaco como punto de entrada para hacer que todo el sector de la asistencia sanitaria gubernamental trabaje mejor. Esto podría tener un efecto de reacción en cadena en todas las enfermedades que se tratan en clínicas locales y en centros de salud,” añade.

Un ejemplo lo constituye el amplio uso de pruebas de diagnóstico rápido para confirmar el diagnóstico de malaria antes de iniciar el tratamiento de adultos con las TCA. En el 2004, el 75% de los casos de fiebre en África se atribuían a la malaria y se trataban preventivamente con antimaláricos. En el 2009, la proporción de casos de fiebre atribuidos a la malaria había disminuido a alrededor del 40% ¹⁷ –lo que refleja una menor transmisión de la malaria y una reducción del número total de casos en muchos países–.

En un estudio a gran escala sobre pruebas de diagnóstico en Etiopía, se observó que el diagnóstico clínico inicial de malaria sólo se confirmó en el 10% de los pacientes. ¹⁸ El coste de las pruebas de diagnóstico rápido fue muy inferior al dinero que se ahorró al impedir el uso inadecuado del fármaco en pacientes que no se beneficiarían del tratamiento. “La principal observación del estudio es que el empleo de pruebas de diagnóstico rápido es rentable,” dice Gebre Ab Barnabas, exdirector del departamento de salud de Tigray, la región más septentrional de Etiopía. Actualmente, la OMS recomienda practicar pruebas de diagnóstico en todos los casos sospechosos de malaria antes de iniciar el tratamiento. ¹⁹

Ahora que se dispone rápidamente de medicamentos eficaces en la mayoría de los centros urbanos, los países de vanguardia dirigen su atención a mejorar el acceso también en zonas rurales remotas. Sin embargo, debido al número reducido de profesionales sanitarios, son los trabajadores de salud de la comunidad los que encabezan la mejora del acceso al tratamiento de la malaria en zonas rurales.

En Zambia y en la región de Tigray, se ha formado a los trabajadores de salud de la comunidad para que utilicen pruebas diagnósticas y dispensen luego el fármaco, si el diagnóstico confirma la malaria. “Hemos observado que los trabajadores de salud voluntarios de la comunidad, muchos de ellos analfabetos, pueden utilizar estas pruebas con facilidad,” dice el Dr. Gebre.

Mediante materiales educativos destinados a los pacientes y a los cuidadores, materiales de formación para profesionales sanitarios, el sistema ‘SMS for life’ y nuestras reuniones de trabajo para compartir las mejores prácticas, Novartis ha realizado una contribución importante al desarrollo de capacidades y lo continuaremos haciendo en el futuro.

Basándose en el progreso de los últimos diez años, las principales agencias internacionales y muchos gobiernos apuntan ahora a la erradicación de la malaria, a la interrupción de la transmisión a través de los mosquitos para eliminar el reservorio local de parásitos. En la actualidad, 32 naciones llevan a cabo una estrategia de erradicación ²⁰ cuyo éxito se espera durante los próximos diez años, siempre que reciba un apoyo adecuado. Sin embargo, la erradicación es una perspectiva más lejana en muchos países, debido a la intensidad elevada de la transmisión local y al considerable movimiento de personas a través de las fronteras que posibilita constantemente la importación de la malaria.

Una vez más, la innovación promete ser la fuerza impulsora para la erradicación. Sir Richard Feachem, exdirector ejecutivo del Fondo Global y actual director del Global Health Group de la Universidad de California, San Francisco, dice: “La velocidad de progreso dependerá del desarrollo y el despliegue de mejores fármacos, mejores diagnósticos y vacunas cada vez más eficaces.”

Novartis aspira a contribuir a la eliminación de la malaria y ha iniciado varios programas de investigación y estudios clínicos importantes. Actualmente, la disminución del número de casos de malaria y el mayor uso de pruebas de diagnóstico rápido están ayudando a reducir la intensidad de la transmisión de la malaria. Según los expertos, para erradicar la malaria, será esencial alguna forma de cribado dirigido y la disponibilidad de nuevos medicamentos.

Los gametocitos, el estadio sexual del parásito de la malaria, no causan síntomas de malaria pero son responsables de la transmisión de la enfermedad cuando un mosquito los ingiere al picar a un paciente y los inocula al picar a otra persona. En diversos estudios, se ha confirmado que la rápida eliminación de los gametocitos con nuestro antimalárico ayuda a interrumpir el ciclo de transmisión entre el mosquito y el ser humano. ^9,10 Novartis está llevando a cabo en Burkina Faso el primer estudio exhaustivo para evaluar el efecto de la detección sistemática en grandes poblaciones y del tratamiento subsiguiente de los pacientes asintomáticos. Si resulta eficaz, esta estrategia podría disminuir notablemente la transmisión del parásito. ²¹

En los últimos años, es motivo de preocupación creciente que la mala calidad de algunos antimaláricos disponibles en muchos países no sólo podría poner en peligro la salud de los pacientes sino también acelerar la aparición de parásitos de la malaria resistentes a las TCA.

La OMS ha presentado un plan mundial para contener la resistencia a la artemisinina. Sin embargo, tal vez disponemos de un intervalo pequeño “para contener o eliminar la resistencia a la artemisinina antes de que se extienda a zonas de transmisión elevada, lo que pondría en peligro los progresos recientes en el control de la malaria,” según una reciente advertencia de la OMS.

Novartis nunca ha desarrollado ni comercializado monoterapias para la malaria, ya que reconoce que las propiedades excepcionales de las artemisininas se han de proteger mediante un fármaco complementario de actividad prolongada. La lumefantrina, el otro principio activo de nuestro fármaco, nunca se ha presentado como monoterapia y, hasta ahora, no ha desarrollado resistencia en África. ²² No obstante, la amenaza de resistencia a la artemisinina ha provocado una investigación concertada de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción. El año pasado, en la revista Science, investigadores de Novartis informaban del descubrimiento de un posible antimalárico perteneciente a un nueva clase de compuestos denominados espiroindolonas.

Este compuesto, conocido por el número de investigación KAE609, inhibe la síntesis de proteínas en los parásitos de la malaria y presenta una buena actividad antimalárica. KAE609 ha avanzado a la fase inicial de pruebas en humanos y actualmente se están realizando estudios demostrativos preliminares (proof-of-concept). ⁹ Este trabajo lo lleva a cabo un consorcio dirigido por el Instituto Novartis de Enfermedades Tropicales (NITD, Novartis Institute for Tropical Diseases) y está financiado por el Welcome Trust, Medicines for Malaria Venture (MMV) y el Comité de Desarrollo Económico de Singapur (SEDB, Singapore Economic Development Board). Aunque estas pruebas tengan éxito, la autorización de registro podría tardar hasta ocho años. Sin embargo, el programa, es un ejemplo del compromiso continuo de Novartis por continuar siendo el líder farmacéutico en la lucha contra la malaria.

¹ WHO press release. “WHO and Novartis join forces to combat drug resistant malaria”. http://www.who.int/inf-pr-2001/en/pr2001-26.html. Último acceso: enero de 2011.

² Datos archivados en Novartis Malaria Initiative. En el Novartis Annual Report 2009 (2010), se pueden consultar los últimos datos estadísticos publicados sobre el tema. El “cálculo de vidas salvadas” es una estimación basada en el cociente entre casos de malaria y muertes anuales publicados en el Informe sobre la Malaria en el Mundo de la OMS, un análisis de distribución del suministro acumulado de tratamientos de Coartem® a lo largo del tiempo y la tasa de eficacia de Coartem® según los datos publicados de ensayos clínicos. A los 28 días corregida por RCP (reacción en cadena de la polimerasa), en la población evaluable.

  ³ WHO World Malaria Report, 2010. Se puede consultar en: www.who.int/malaria/world_malaria_report_2010/world_malaria_report_2010.pdf. Último acceso: abril de 2011

⁴Malaria elimination: worthy, challenging, and just possible. Lancet2010; 376: 1515-1517

⁵ Coartem US prescribing information. Se puede consultar en: www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/coartem.pdf. Último acceso: abril de 2011

₆ Falade C, Makanga M, Premji Z, Ortmann CE, Stockmeyer M, De Palacios PI. Efficacy and safety of artemether-lumefantrine (Coartem) tablets (six-dose regimen) in African infants and children with acute, uncomplicated falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2005; 99(6):459-467.

⁷ van Vugt M, Wilairatana P, Gemperli B, Gathmann I, Phaipun L, Brockman A et al. Efficacy of six doses of artemether lumefantrine (benflumetol) in multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 1999; 60(6):936-942.

⁸ van Vugt M, Looareesuwan S, Wilairatana P, McGready R, Villegas L, Gathmann I et al. Artemether-lumefantrine for the treatment of multidrug-resistant falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000; 94(5):545-548.

⁹ Lefèvre G, Looareesuwan S, Treeprasertsuk S, Krudsood S, Silachamroon U, Gathmann I et al. A clinical and pharmacokinetic trial of six doses of artemether-lumefantrine for multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Thailand. Am J Trop Med Hyg 2001; 64(5-6):247-256.

¹⁰ Hatz C, Soto J, Nothdurft HD, Zoller T, Weitzel T, Loutan L et al. Treatment of acute uncomplicated falciparum malaria with artemether-lumefantrine in nonimmune populations: a safety, efficacy, and pharmacokinetic study. Am J Trop Med Hyg 2008; 78(2):241-247.

¹¹ Rottmann M, McNamara C, Yeung BK, Lee MC, Zou B, Russell B et al. Spiroindolones, a potent compound class for the treatment of malaria. Science 2010; 329(5996):1175-1180.

¹² Abdulla S, Sagara I, Borrmann S, D’Alessandro U, Gonzalez R, Hamel M et al. Efficacy and safety of artemether-lumefantrine dispersible tablets compared with crushed commercial tablets in African infants and children with uncomplicated malaria: a randomised, single-blind, multicentre trial. Lancet 2008; 372(9652):1819-1827.

¹³ Barrington J, Wereko-Brobby O, Ward P, Mwafongo W, Kungulwe S. SMS for Life: a pilot project to improve anti-malarial drug supply management in rural Tanzania using standard technology. Malar J 2010; 9:298.

¹⁴ Novartis, Malaria Initiatives Brochure (2009). Se puede consultar en: http://www.malariaandhealth.com/

¹⁵ World Health Organisation Bulletin 2011; 89: 10-11

¹⁶The Global Fund Website. “Affordable Medicines Facility - malaria (AMFm). http://www.theglobalfund.org/en/amfm/.Último acceso: enero de 2011

¹⁷ WHO Global Malaria Report 2010. Estimación basada en el número comunicado de casos de fiebre en los que se hicieron pruebas diagnósticas vs. casos positivos de malaria.

¹⁸ WHO Global Malaria Programme. Deployment of artemether-lumefantrine with rapid diagnostic tests at community level, Raya Valley, Tigray, Ethiopia 2009

¹⁹ WHO Guidelines for the Treatment of Malaria: second Edition (2010).

²⁰ Feacham, R., Phillips, A., Hwang, J., et al. 2010. Shrinking the malaria map: progress and prospects. Lancet. 376 (9752): 1566-1578

²¹ Ogutu B, Tiono AB, Makanga M, Premji Z, Gbadoe AD, Ubben D et al. Treatment of asymptomatic carriers with artemether-lumefantrine: an opportunity to reduce the burden of malaria? Malar J 2010; 9:30.

²² WHO. Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance: 2000–2010. 22–1 1–2010.